Kurkuminas neurouždegimui sergant glaukoma: mechanizmai ir preparatai
Glaukoma yra progresuojanti optinė neuropatija, pasižyminti tinklainės ganglijų ląstelių (TGL) nykimu ir regos lauko deficita. Be padidėjusio akispūdžio (AKP), oksidacinis stresas ir neurouždegimas yra svarbūs TGL degeneracijos veiksniai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kurkuminas, biologiškai aktyvus polifenolis iš ciberžolės, pasižymi stipriu priešuždegiminiu ir antioksidaciniu poveikiu, galinčiu apsaugoti TGL. Kurkuminas moduliuoja daugelį signalizacijos kelių, susijusių su uždegimu ir ląstelių išgyvenimu. Pavyzdžiui, jis slopina pro-uždegiminį transkripcijos faktorių NF-κB (branduolinį faktorių kappa B) ir JAK/STAT kelią, tuo pačiu aktyvindamas PI3K/Akt ir Nrf2/HO-1 antioksidacinius kelius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie veiksmai sumažina uždegiminius citokinus ir laisvuosius radikalus akies audiniuose, taip sumažindami TGL apoptozę (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kurkuminas taip pat padidina antioksidacinių fermentų (pvz., superoksido dismutazės, HO-1) reguliavimą per Nrf2, išsaugodamas mitochondrijų funkciją neuronuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trumpai tariant, kurkumino „pagrindinio jungiklio“ efektai genams, tokiems kaip NF-κB ir Nrf2, virsta neuroapsauga esant glaukomai panašiam stresui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mažinant uždegimą ir oksidacinę žalą, galima padėti išlaikyti TGL išgyvenamumą; pavyzdžiui, ląstelių modeliuose TGL gyvybingumas pagerėjo po gydymo kurkuminu esant toksiniam stresui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Tačiau kurkumino klinikinis naudojimas buvo apribotas dėl itin prasto biologinio prieinamumo per burną (dėl mažo tirpumo vandenyje ir greito metabolizmo) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai paskatino kurti pagerinto biologinio prieinamumo preparatus.
Patobulinti kurkumino preparatai ir akių tiekimas
Keletas naujų tiekimo sistemų dramatiškai padidina kurkumino prieinamumą ir prasiskverbimą į akis. Fosfolipidų kompleksai (pvz., Meriva®, lecitino/kurkumino fitosomos) žymiai padidina sisteminę absorbciją. Žiurkėms, kurkuminas, tiekiamas kaip fosfatidilcholino kompleksas, pasiekė maždaug 5 kartus didesnį kiekį kraujyje nei neformuluotas kurkuminas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Žmonėms Meriva tabletės (paprastai 1–2 g/d., ~200–500 mg kurkuminoidų) yra gerai toleruojamos ir sukelia daug didesnį kurkumino kiekį kraujyje nei paprasti ciberžolės milteliai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Fosfolipidų preparatas taip pat koncentruoja kurkuminą audiniuose, kuriuose gausu membranų, o tai gali būti naudinga nervų audinių tiekimui.
Nanodalelės ir lipidų nešikliai yra dar viena strategija. Kurkumino pripildytos kietosios nanodalelės ir nanostruktūriniai lipidų nešikliai (NLC) pagerina tirpumą vandenyje ir apsaugo kurkuminą transportavimo metu. Pavyzdžiui, viename tyrime buvo sukurti 14–20 nm kurkumino nanonešikliai, naudojant D-α-tokoferolio polietilenglikolį (TPGS) ir Pluronic F127. Šie nanonešikliai ištirpino didelius kurkumino kiekius ir efektyviai pristatė jį į tinklainės audinius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Du kartus per dieną vietiškai taikomas šis kurkumino nanolašas graužikų glaukomos modeliuose (akies hipertenzija ir dalinis regos nervo transekcija) žymiai sumažino TGL nykimą lyginant su kontroline grupe (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Panašiai, karšto lydalo NLC preparatas (apie 67 nm dydžio) parodė maždaug 2,5 karto didesnį ragenos pralaidumą ex vivo nei laisvas kurkuminas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šios nanodalelės gali būti koncentruojamos į akių lašus, padidindamos kurkumino kiekį akies audiniuose.
Polimerinės micelės taip pat pagerina akių tiekimą. Kurkumino nanomicelė, naudojant PVCL-PVA-PEG (polivinilkaprolaktamo–polivinilacetato–PEG) skiepo kopolimerą, pagerino kurkumino tirpumą ir stabilumą (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). In vitro tyrimai parodė daug didesnį ragenos epitelio įsisavinimą ir prasiskverbimą nei laisvas kurkuminas, ir in vivo priešuždegiminį veiksmingumą triušių akyse (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Svarbu tai, kad miceliniai lašai buvo gerai toleruojami ir nesukėlė akių dirginimo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ciklodestrino inkluziniai kompleksai taip pat buvo naudojami: purškimu džiovinti kurkumino-HPβCD preparatai žymiai padidino kurkumino tirpumą ir pralaidumą per ragenos ir tinklainės epitelį (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Apibendrinant, Meriva (fosfolipidas), nanodalelės/NLC ir nanomicelės įveikia kurkumino tirpumo problemas ir leidžia jam prasiskverbti į akis. Šios tiekimo sistemos palaiko kurkuminą tirpale arba apsaugo jį nuo metabolizmo, leisdamos didesniam kiekiui pasiekti tinklainę. Pavyzdžiui, in vitro/ex vivo tyrimai nuosekliai rodo padidėjusią transrageninę srovę su nanodalelių ar micelių preparatais (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vietiniai nanonešiklių lašai gali pristatyti kurkuminą tiesiai į akį, apeinant pirmosios eilės metabolizmą ir išvengiant didelių GI dozių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Ikiklinikiniai glaukomos tyrimai
Daugelis ikiklinikinių modelių patvirtina kurkumino neuroapsauginį poveikį TGL. In vitro, tinklainės ląstelių kultūros rodo, kad išankstinis gydymas kurkuminu pagerina išgyvenamumą esant stresui. Pavyzdžiui, transformuotų RGC-5 ląstelių, paveiktų toksinu staurosporinu, proteazių lygis ir ląstelių mirtis padidėjo; bendras gydymas kurkuminu žymiai išsaugojo RGC-5 gyvybingumą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In vivo, intravitrealinis staurosporinas sukėlė TGL ir amakrininių ląstelių praradimą, tačiau kurkuminas sumažino šį TGL praradimą, atkuriant NF-κB ekspresiją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Pelės ex vivo regos nervo pjūvio modelyje, enukliuotos akys (su perpjautu regos nervu) per 24 val. sparčiai suplonėjo TGL sluoksnis. Gydymas kurkuminu užkirto kelią šiai degeneracijai: jis normalizavo apoptozės žymenis (kaspazes ir MAPK kelio baltymus) ir išsaugojo TGL skaičių bei tinklainės storį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo, kad kurkuminas blokuoja pagrindines TGL ląstelių mirties kaskadas esant pažeidimams.
Graužikų glaukomos modeliai taip pat duoda teigiamų rezultatų. Žiurkėms su chroniškai padidėjusiu akispūdžiu (sukeltu episklerinių venų kauterizacija), oralinis kurkuminas (10 mg/kg/d. 6 savaites) žymiai pagerino TGL išgyvenamumą. Gydytose akyse buvo nustatyta daugiau TGL ir sumažėjo apoptozės žymenys (mažiau kaspazės-3, Bax ir citochromo c; daugiau Bcl-2), palyginti su negydytos glaukomos kontrolinėmis grupėmis (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Taip pat, vietiškai taikomos kurkumino nanodalelės pelėms su sukelta akies hipertenzija (OHT) ir daliniu regos nervo transekcija dramatiškai sumažino TGL nykimą per 3 savaites, palyginti su kontrolinėmis grupėmis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šiuose tyrimuose buvo naudojami tokie rodikliai kaip Brn3a+ TGL skaičius, tinklainės histologija ir apoptozinių baltymų imunoblotingas, siekiant patvirtinti neuroapsaugą.
Daugelis tyrimų taip pat pažymi sumažėjusią glijos aktyvaciją (mikroglija) ir uždegiminius žymenis vartojant kurkuminą. Lėtinio neurouždegimo modeliai tai pabrėžia. Pavyzdžiui, GFAP-IL6 transgeninės pelės (su tinklainės uždegimu) parodė mikroglijos proliferaciją ir tinklainės suplonėjimą, tačiau 4 savaičių biologiškai prieinamo kurkumino-fitosomos dieta drastiškai sumažino mikroglijos ląstelių skaičių ir užkirto kelią neuronų praradimui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai iliustruoja kurkumino gebėjimą slopinti TLR/STAT signalizaciją pro-uždegiminėje glijoje. Panašiai, in vitro kurkuminas sumažino reaktyviųjų deguonies rūšių kiekį ir apoptozę kultivuotose mikroglijos ląstelėse esant oksidaciniam stresui (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Rodikliai ir apribojimai: Įvairiuose modeliuose tyrėjai matuoja TGL tankį (pvz., Brn3a žymėjimą), tinklainės sluoksnio storį ir funkcinius tyrimus, tokius kaip elektroretinogramos signalai. Biocheminiai rodikliai apima kaspazės aktyvaciją, Bax/Bcl-2 santykį ir uždegiminius citokinus. Tačiau gyvūnų ir ex vivo modeliai skiriasi nuo žmogaus glaukomos lėtinimu ir sudėtingumu. Rezultatai gali tiesiogiai neprognozuoti klinikinių efektų. Dozės, naudojamos graužikams (pvz., 10–100 mg/kg), dažnai viršija tai, kas praktiška žmonėms. Be to, vietiškai taikomi graužikų modeliai gali būti neperkeliami į žmogaus akių tiekimą. Šie veiksniai ir maži imties dydžiai riboja ekstrapoliaciją.
Ankstyvieji klinikiniai signalai akių ligose
Nors didelių glaukomos tyrimų dar nėra, nedideli tyrimai su žmonėmis, sergančiais kitomis akių ligomis, užsimena apie kurkumino potencialą. Sergant lėtine centrine serozine chorioretinopatija (CSCR), atvirojo tyrimo metu pacientams vienerius metus buvo skiriama 1,2 g/d. Meriva (suteikiant 240 mg kurkuminoidų). Po 12 mėnesių 61 % akių pagerėjo regos aštrumas, o 95 % sumažėjo neurosensorinio atšokimo storis pagal OCT (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyrėjai pastebėjo mažiau recidyvų ir sumažintą uždegimą (gyslainės pratekėjimą). Tyrimas padarė išvadą, kad biologiškai prieinamas kurkumino preparatas stabilizavo arba pagerino CSCR, rodydamas veiksmingumą prieš tinklainės uždegimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Panašiai, nedideliame bandomajame diabetinės makulos edemos tyrime 11 pacientų (12 akių) su lėtine edema vartojo Meriva (Norflo® tabletės, 2×600 mg/d.) 3 mėnesius. Nė viena akis nepablogėjo; 84 % pagerėjo regos aštrumas ir 92 % sumažėjo tinklainės storis pagal OCT (vidutinė edema žymiai sumažėjo) (www.europeanreview.org). Šie preliminarūs tyrimai (abu atvirojo tipo) rodo, kad kurkumino preparatai gali palankiai moduliuoti tinklainės ligos rodiklius (regos aštrumą ir edemą) galbūt per priešuždegiminį poveikį. Tačiau jiems trūksta kontrolinių grupių ir jie nėra skirti glaukomai. Dar nebuvo pranešta apie užbaigtus žmogaus glaukomos tyrimus; jų rodikliai (regos laukas, OCT RNFL) dar turi būti patikrinti.
Dozavimas, toleravimas ir sąveikos
Kurkuminas paprastai gerai toleruojamas, tačiau absorbcija priklauso nuo dozės ir dažnai yra ribota. Klinikiniuose tyrimuose, geriamųjų dozių gramų lygio dozės (pvz., 2–12 g/d.) paprastai sukelia labai mažą kiekį kraujyje (~0,5–1 µg/ml didžiausia koncentracija) ir dažnai pasireiškia tam tikras virškinimo trakto šalutinis poveikis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Davis et al. glaukomos tyrime, žmogaus ekvivalentinė dozė (800 mg/d.) 6 savaites buvo susijusi su lengvu nepageidaujamu poveikiu (pykinimu, viduriavimu) ir trumpalaikiais laboratorinių tyrimų pokyčiais (šarmine fosfataze, LDH) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Praktiškai kurkuminas patobulintomis formomis (Meriva, Theracurmin) dažnai naudojamas mažesnėmis dozėmis (pvz., 200–500 mg kurkuminoidų kasdien), siekiant pagerinti laikymąsi ir sumažinti virškinimo trakto sutrikimus.
Pacientams, vartojantiems antikoaguliantus, reikia būti atsargiems. Kurkuminas pasižymi švelniomis antitrombocitinėmis ir antikoaguliacinėmis savybėmis, todėl kartu vartojant su varfarinu ar antitrombocitiniais vaistais teoriškai gali padidėti kraujavimo rizika. Tyrimai su gyvūnais rodo, kad didelės kurkumino dozės gali padidinti varfarino/klopidogrelio kiekį kraujyje, tačiau nepakeičiant krešėjimo laiko ar trombocitų funkcijos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Vis dėlto, kadangi atvejų ataskaitos sieja ciberžolės vartojimą su pakitusiu INR, derėtų stebėti INR, kai kurkuminas derinamas su antikoaguliantais. Kurkuminas taip pat gali šiek tiek sąveikauti su CYP fermentais ir P-glikoproteinu, potencialiai paveikdamas vaistų metabolizmą. Galiausiai, didelės dozės (g/d.) gali sąveikauti su žolelėmis ar maistu (pvz., ciberžolė buvo pastebėta kai kuriuose sąveikos tikrintuvuose), todėl taikomos standartinės atsargumo priemonės.
Griežtų glaukomos tyrimų kūrimas
Būsimas kurkumino glaukomos tyrimas turėtų būti atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas ir turintis pakankamą statistinę galią. Tikėtina schema: suaugę pacientai, sergantys ankstyva ar vidutinio sunkumo pirminės atviro kampo glaukoma, vartojantys stabilią akispūdį mažinančią terapiją. Išskirti tuos, kurie vartoja antikoaguliantus arba yra nestabilūs. Intervencija galėtų būti geriamasis biologiškai prieinamas kurkuminas (pvz., Meriva arba naujos nanodalelės) dozėmis, biologiškai ekvivalentiškomis ~500 mg kurkuminoidų per dieną, palyginti su placebu, 1–2 metus. Pirminiai tiksliniai rodikliai galėtų būti struktūrinis TGL arba RNFL praradimas (matuojamas OCT tyrimu) ir/arba funkcinis pablogėjimas (regos lauko indeksai, tokie kaip vidutinis nuokrypis) – metrikos, jautrios neurodegeneracijai, nepriklausančiai nuo akispūdžio. Antriniai tiksliniai rodikliai galėtų apimti objektyvius matavimus, tokius kaip modelio elektroretinogramą (PERG) arba mfERG, ir biomarkerius kraujyje ar akies skystyje (pvz., citokinų lygis, oksidacinio streso žymenys). Laikymasis būtų stebimas skaičiuojant tabletes arba matuojant kurkumino kiekį serume.
Tyrimo projekte turi būti atsižvelgiama į lėtą ligos progresavimą: didesnės rizikos (normalaus spaudimo ar progresuojančių, nepaisant mažo akispūdžio) pacientų įtraukimas gali padidinti signalą. Tinkama trukmė (≥1–2 metai) yra būtina norint aptikti reikšmingus pokyčius. Norint patvirtinti specifiškumą, galima apsvarstyti daugiašalį tyrimą su skirtingais kurkumino preparatais. Saugumo stebėsena būtų skirta virškinimo trakto simptomams ir laboratoriniams tyrimams. Svarbu, kad tinkamai parinkto placebo (pvz., lecitino be kurkumino) naudojimas yra labai svarbus, kad pacientai nežinotų apie išskirtinę kurkumino spalvą. Galiausiai, pakankamas imties dydis ir iš anksto nustatytos pogrupių analizės (pvz., pagal genetinę riziką ar uždegiminį fenotipą) padėtų užtikrinti, kad bet koks poveikis būtų realus.
Apibendrinant, įtikinami ikiklinikiniai įrodymai rodo, kad kurkumino priešuždegiminis ir antioksidacinis poveikis palaiko TGL išgyvenamumą glaukomos modeliuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inovatyvios tiekimo sistemos (fitosomos, nanodalelės, micelės) įveikia biologinio prieinamumo barjerus ir pristato kurkuminą į tinklainę (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nedideli klinikiniai tyrimai, susiję su tinklainės ligomis, teikia viltingų signalų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.europeanreview.org). Galiausiai, gerai suprojektuotas klinikinis tyrimas yra būtinas norint nustatyti, ar kurkuminas gali saugiai išsaugoti regėjimą sergant glaukoma. Iki tol kurkuminas išlieka perspektyvus papildas su pagrįstais mechanizmais, tačiau nėra patvirtintos akispūdį mažinančios terapijos pakaitalas.
Nuorodos: Pagrindines išvadas patvirtina ikiklinikiniai ir klinikiniai kurkumino tyrimai akių modeliuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).