白藜芦醇与Sirtuin激活：热量限制模仿物能保护视神经吗？

青光眼是一种视神经病，特征是视网膜神经节细胞（RGCs）的丧失和视神经损伤，导致不可逆的视力丧失。标准治疗可以降低眼内压（IOP），但许多患者仍继续恶化，这引发了对神经保护的兴趣。一种新兴战略是通过针对Sirtuin（SIRT）家族的NAD⁺-依赖去乙酰化酶模拟热量限制（CR）。多酚白藜芦醇（存在于红酒和浆果中）是一种假定的CR模仿物和SIRT1激活剂。它具有与眼科疾病相关的抗氧化和抗炎特性。例如，白藜芦醇在其他系统中具有心脏保护、抗衰老和神经保护作用（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。由于青光眼涉及视网膜和视神经的氧化应激和炎症，前临床研究已探讨白藜芦醇是否可以保护RGCs并保持视网膜功能。在接下来的部分中，我们将回顾SIRT1通路在视网膜健康中的作用，并总结白藜芦醇调节视网膜组织中的线粒体生物生成、氧化应激防御和自噬的证据。然后，我们综合白藜芦醇在青光眼模型中的前临床数据，指出缺乏有力的临床试验，并讨论将指导未来临床研究的关键问题——生物利用度、剂量、与NAD⁺前体的组合和安全性。

Sirtuins与视网膜神经保护

Sirtuins（SIRT1–7）是NAD⁺-依赖的酶，去乙酰化组蛋白和其他蛋白质，协调细胞对代谢压力的反应。SIRT1在眼中容易表达（神经视网膜、色素上皮等），并且与视网膜发育和应激耐受性有关（www.spandidos-publications.com） (www.spandidos-publications.com）。激活SIRT1可以促进神经元存活。例如，在视网膜模型中，SIRT1过表达减少RGC凋亡，并在视神经损伤后保持视觉反应（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。在动物视神经压迫（创伤）模型中，白藜芦醇治疗延缓了RGC丧失并减轻了氧化应激（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。与SIRT1介导的益处一致，一项小鼠研究发现，玻璃体内注射白藜芦醇显著提高了视网膜中的SIRT1水平，并在缺血-再灌注青光眼模型中降低了RGC凋亡（通过Akt激活和低的caspase-3表达）（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。简而言之，增加SIRT1活性似乎在许多实验环境中保护视网膜神经元（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。

白藜芦醇还可能上调其他sirtuins。在斑马鱼中，所有七种SIRT（SIRT1–7）都存在于视网膜中，而白藜芦醇治疗增强了多个线粒体sirtuins（包括SIRT1和SIRT4）以及线粒体融合蛋白OPA1的表达（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。这伴随着更好的线粒体DNA修复和对NMDA诱导的兴奋毒性的耐受性。因此，白藜芦醇在视网膜细胞中同时作用于核和线粒体SIRT通路。

线粒体生物生成与抗氧化作用

白藜芦醇因影响线粒体生物生成而著称，通过AMPK/SIRT1/PGC-1α轴。在RGC细胞系中，血清剥夺通过线粒体功能障碍引发凋亡；白藜芦醇治疗通过维持线粒体健康抵消了这种情况。例如，有研究表明，白藜芦醇显著提升了RGC-5细胞中的线粒体数量和DNA含量。白藜芦醇显著增加了总线粒体和线粒体DNA（指示生物生成），同时提高了SIRT1蛋白水平（尽管未显著增加PGC-1α蛋白）(pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。从功能上看，白藜芦醇保持了线粒体膜电位，防止细胞色素c释放和caspase-3激活，从而阻止凋亡(pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。这些发现表明，白藜芦醇支持视网膜神经元中的线粒体生物生成与完整性，可能通过SIRT1及相关因子（例如，白藜芦醇处理时注意到的NRF1/TFAM信号增加 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

氧化应激是青光眼损伤的主要驱动因素，而白藜芦醇具有多重抗氧化作用。它激活Nrf2通路，上调解毒酶，例如HO-1和SOD。在糖尿病小鼠的视网膜中，白藜芦醇显著改善了视网膜结构和功能，减少了RGC凋亡，提高了SOD活性，并在高糖应激下降低了丙二醛（MDA）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。这些益处是通过Nrf2介导的，因为阻断Nrf2消除了白藜芦醇的保护作用（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。同样，在青光眼模型中，白藜芦醇降低了谷氨酸、iNOS、MMP-9和其他氧化介质，进一步 preserving RGC的存活 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov。总之，白藜芦醇通过SIRT1/Nrf2和相关通路激活内源性抗氧化防御，抵消威胁RGC的活性氧物质。

白藜芦醇还促进自噬/线粒体自噬，即清除损伤的蛋白质和线粒体的过程。虽然在视网膜中的直接证据有限，但白藜芦醇通过AMPK/SIRT1在许多神经细胞中触发自噬。通过将SIRT1转变为激活剂并抑制mTOR，白藜芦醇增强了自噬通量和功能失调细胞器的清除。这一机制可能在慢性应激下进一步支持RGC健康，但仍需更多特定于视网膜的数据。

(commons.wikimedia.org) 图：视网膜层的示意图（从外层视网膜到神经节细胞层）；RGC位于靠近玻璃体的内层视网膜中。（来源：维基共享资源）

前临床青光眼研究

动物研究已多次在青光眼模型中测试白藜芦醇。最近的一项系统评价和30项前临床青光眼研究的荟萃分析发现，白藜芦醇显著增加了RGC存活率和视网膜厚度。与对照组相比，白藜芦醇处理的动物显示了明显更高的视网膜SIRT1表达（标准化均值差≈+3.0）和RGC存活率（SMD≈+4.3）（www.frontiersin.org）。白藜芦醇还减缓了视网膜变薄的速度，并改善了这些模型中的视觉功能终点（www.frontiersin.org）。荟萃分析将这些神经保护作用主要归因于抗凋亡和抗炎作用，与上述的SIRT1/抗氧化机制一致。

个别研究进一步确认了这些发现。在急性IOP升高或视神经压迫的啮齿动物模型中，每日白藜芦醇可保持RGC。例如，视神经压迫后给予250 mg/kg口服白藜芦醇的小鼠在2周和4周时的存活RGC明显增多，与对照组相比（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。治疗眼的瞳孔光反射和视觉运动反应较好（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。同样，在缺血-再灌注大鼠模型中，玻璃体内注射白藜芦醇（100 μM）通过Akt通路激活显著降低了RGC凋亡（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。在体外，白藜芦醇拯救了RGC样细胞和Müller神经胶质细胞免受谷氨酸兴奋毒性和氧化惊吓的影响，仍然是通过诱导SIRT1。值得注意的是，将白藜芦醇与其他神经保护剂结合使用已显示出协同效应：一项大鼠青光眼模型发现，早期联合使用白藜芦醇和利鲁唑（神经保护谷氨酸拮抗剂）与单独使用任何药物相比，取得了更显著的RGC保存效果（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

重要的是，这些研究一致将白藜芦醇的益处与SIRT1的激活和ROS的减少联系起来。例如，一项青光眼综述指出：“白藜芦醇治疗和SIRT1过表达……延缓RGC丧失并减少氧化应激”在视神经损伤模型中（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。这暗示白藜芦醇作用于炎症触发因素下游，以减轻氧化损伤。总之，动物数据清晰表明，白藜芦醇可以通过线粒体支持、抗氧化作用和可能改善自噬在青光眼模型中保护RGC。

人类证据：缺口与新兴结果

尽管前临床展望广阔，但白藜芦醇在青光眼中的人类试验几乎不存在。没有大规模随机研究测试白藜芦醇补充剂对视神经保护的作用。该领域的一项系统综述明确指出“缺乏相关证据”来自临床研究（www.frontiersin.org）。一些病例报告和小型研究研究了相关眼病（例如糖尿病视网膜病变）或组合制剂，但良好的青光眼神经保护试验仍待进行。

一个相关的例子：高剂量维生素B3（烟酰胺），它提升NAD⁺，进而支持SIRT1，已在青光眼中进行了试验。在一项小型交叉研究中，口服烟酰胺显著改善了内视网膜功能（模式ERG），持续数月，与IOP无关（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。这强调了靶向NAD⁺/SIRT1代谢可以影响人类RGCs的作用。到底单独的白藜芦醇，还是与NAD⁺前体结合使用，能否将这些前临床效果转化为患者尚待观察。鉴于白藜芦醇作为补充剂的长期使用及其良好的安全记录，在青光眼患者中进行初步试验将是一个合乎逻辑的下一步，但在那之前，证据基础仍以动物研究为主。

生物利用度、剂量和递送

临床使用的主要障碍是白藜芦醇的生物利用度差。口服白藜芦醇很快代谢为葡萄糖苷和硫酸酯结合物，导致活性反式异构体在血浆中的浓度低。例如，一项人类试验发现，150 mg的白藜芦醇在新型分散制剂中产生的血液水平仅为标准片剂的两倍，且C_max仅为几百纳摩尔级别（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。即使用优化的制剂，典型的补充剂剂量（≤500 mg/天）也只能达到低微摩尔或亚微摩尔的血浆浓度。与此一致的是，一项关于眼科生物分布的研究报告称，在口服白藜芦醇补充后，眼中几乎无法检测到游离白藜芦醇；只能测量到白藜芦醇代谢物（例如在结膜中17 nmol/L，玻璃体中低纳摩尔） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。换句话说，眼睛几乎看不到未变化的药物，除非使用非常高的剂量或特殊递送（例如，纳米载体）。

为了克服这一点，正在研究各种策略。一种是使用类似于白藜芦醇的类似物，它具有类似的作用但口服生物利用度高达~5倍 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。另一种是将白藜芦醇与吸收促进剂结合，或通过持续释放系统递送它。一个有趣的方法是与NAD⁺前体共同补充。白藜芦醇通过消耗NAD⁺（就像sirtuins一样）来发挥作用，因此提高NAD⁺水平可能增强其效果。营养保健研究人员建议将白藜芦醇与NMN或烟酰胺结合，以协同支持NAD⁺/SIRT1轴（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。在这方面，高剂量的烟酰胺（维生素B3）在青光眼试验中已显示出神经保护信号 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，并且正在进行NR（烟酰胺核苷）试验。作为实用剂量指南，白藜芦醇在成年人中的研究剂量范围从约100 mg到几克每天，用于短期治疗。在啮齿动物青光眼实验中，几百mg/kg（换算为人）剂量有效（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov），但在临床上难以达到这样的水平。在长期人类数据出现之前，临床医生可能会维持在小剂量范围内，如在小型代谢/肿瘤学试验中使用（例如1-2 g/天）。

安全性和药物-补充剂相互作用

白藜芦醇在适中剂量下通常耐受良好，一些试验中报告有轻微副作用（例如，胃肠不适、头痛）。然而，由于它可能与药物代谢相互作用，因此需要谨慎进行。体外研究表明，trans-白藜芦醇在低微摩尔水平下非竞争性地抑制几种细胞色素P450酶（特别是CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2）和UGT酶（例如UGT1A1）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。这暗示白藜芦醇可能会提高这些途径代谢的药物的血液水平。支持这一点的是，喂食高白藜芦醇饮食的小鼠在给药华法林时，凝血酶时间显著延长（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。具体而言，0.5%的膳食白藜芦醇（高剂量）在华法林处理的小鼠中显著延长了PT和APTT，尽管肝酶水平没有变化（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。因此，白藜芦醇可以增强抗凝剂和可能出现的其他药物。

可能会相互作用的药物包括抗凝血剂（华法林）、抗癫痫药、抗癌药物和其他治疗窗较窄的药物。白藜芦醇也影响血小板聚集和一氧化氮途径，因此与阿司匹林或血管扩张剂的叠加效果是可能的。从有益的一面看，白藜芦醇可以适度降低LDL和改善血管功能，这可能在心血管高风险患者中是可取的。最终，任何关于白藜芦醇在青光眼中的试验都应监测相互作用，并考虑排除正在使用关键CYP代谢药物的患者或调整剂量。

未来方向与终点

鉴于缺乏人类试验，下一步应进行精心设计的临床研究。为了检测神经保护作用，试验必须使用适当的终点。传统的青光眼试验依赖视野进展，但这一过程较慢。最新的分析表明，平均偏差（MD）斜率等短期指标与长期结果有很强的相关性（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。最近的一项研究发现，在2年内MD迅速下降的眼睛与FDA定义的进展终点相比，达到的可能性高出十倍，这表明MD斜率可以作为1-2年试验的可行主要终点（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。此外，诸如OCT测量的视网膜神经纤维层（RNFL）厚度等结构性指标可以提供视神经完整性的客观量化。结合功能性（VF MD）和结构性（OCT）终点可能减少所需的样本大小（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。电生理测试（模式ERG，VEP）也可以评估RGC功能，并已在其他神经保护试验中作为终点使用。

现实情况下，关于白藜芦醇的人类研究将以小规模的概念验证开始。例如，招募青光眼患者并随机分配到白藜芦醇（加NAD⁺促进剂）与安慰剂组，以评估RNFL厚度或MD斜率在1-2年的变化。生物标志物终点（例如，全身氧化应激标志物、视网膜微循环成像）可能提供机制见解。鉴于白藜芦醇的药代动力学，测量试验期间血液和眼睛中的白藜芦醇及其代谢物水平也将提供信息。安全性监测应包括血液计数和凝血指标（尤其是如果患者正在使用任何抗凝药物）。即使是RGC功能或视野的稳定等中期结果也可以为更大规模的试验提供合理性。

结论

总之，在体外和动物数据强烈表明，白藜芦醇——一种通过SIRT1实现的热量限制模仿物——可以增强线粒体功能、激活抗氧化防御，并在青光眼模型中保护视网膜神经节细胞（www.frontiersin.org） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。这些效果可能源于增强的SIRT1活性、线粒体生物生成的上调和受损细胞器的清除。然而，人类证据几乎不存在。转化的挑战包括白藜芦醇的低口服生物利用度及明确的实用剂量。潜在解决方案包括使用生物利用度高的类似物（如白藜芦醇），与NAD⁺前体（烟酰胺、NAD促进剂）结合，以及新型递送系统。安全性似乎可以接受，但应警惕药物-营养补充剂相互作用（例如与抗凝剂的相互作用）。最终，亟需严格设计的临床试验，以测试这一有前景的*“热量限制模仿物”是否真的能保护视神经。可行的终点，如短期视野斜率或OCT测量的RNFL变化，可能加速这些研究。在那之前，这一假设依然引人注目但未得到证实：白藜芦醇可能*通过利用SIRT1/线粒体防御网络来保护视神经，但我们必须谨慎前行，以确认其在人类青光眼中的作用。