Куркумін для нейровоспалення при глаукомі: механізми та формуляції

Глаукома - це прогресуюча оптична нейропатія, що характеризується втратою гангліозних клітин сітківки (ГКС) та дефіцитом полів зору. На додаток до підвищеного внутрішньоочкового тиску (ВОТ), окислювальний стрес та нейровоспалення є важливими факторами, що сприяють деградації ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Куркумін, біологічно активний поліфенол з куркуми, проявляє потужну протизапальну та антиоксидантну активність, яка може захищати ГКС. Куркумін модулює багато сигнальних шляхів, пов'язаних із запаленням і виживанням клітин. Наприклад, він інгібує провозпалювальний транскрипційний фактор NF-κB (ядерний фактор каппа B) та шлях JAK/STAT, активуючи в той же час антиоксидантні шляхи PI3K/Akt та Nrf2/HO-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці дії зменшують рівень запальних цитокінів і вільних радикалів в очних тканинах, тим самим зменшуючи апоптоз ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Куркумін також підвищує регуляцію антиоксидантних ферментів (наприклад, супероксиддисмутази, HO-1) через Nrf2, зберігаючи функцію мітохондрій у нейронах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Отже, куркумін має «мастер перемикач» для генів, таких як NF-κB і Nrf2, що осмислюється як нейропротекція при стресі, схожому на глаукому (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Зниження запалення та окислювального пошкодження може допомогти зберегти виживаність ГКС; наприклад, у клітинних моделях життєздатність ГКС покращилась після лікування куркуміном у умовах токсичного стресу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Проте, клінічне використання куркуміну обмежене вкрай низькою оральною біодоступністю (через низьку водорозчинність і швидкий метаболізм) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це спонукало розробку формуляцій з підвищеною біодоступністю.

Розширені формуляції куркуміну та очна доставка

Кілька нових систем доставки значно підвищують доступність куркуміну та його проникнення в очі. Фосфоліпідні комплекси (наприклад, Meriva®, фітосома лецитин/куркумін) значно підвищують системну абсорбцію. У щурів куркумін у формі комплексу з фосфатидилхоліном досягає приблизно 5-кратних вищих рівнів у крові порівняно з неформульованим куркуміном (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). У людей таблетки Meriva (зазвичай 1–2 г/день, ~200–500 мг куркумінів) добре переносяться і забезпечують набагато вищі рівні куркуміну в крові, ніж звичайний порошок куркуми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Фосфоліпідна формуляція також концентрує куркумін у тканинах, багатих на мембрани, що може бути корисним для доставки в нервову тканину.

Наночастинки та ліпідні носії - це ще одна стратегія. Завантажені куркуміном твердими наночастинками та наноструктурованими ліпідними носіями (NLC) покращують водорозчинність і захищають куркумін під час транспортування. Наприклад, одне дослідження створило 14–20 нм куркумінові наноносії, використовуючи D-α-токоферол поліетиленгліколь (TPGS) та Pluronic F127. Ці наноносії солюбілізували високі навантаження куркуміну і ефективно доставили його до сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Двічі на день місцеве застосування цієї куркумінової нанокраплі в моделях глаукоми у гризунів (очний гіпертонії та часткової перетяжки зорового нерва) значно зменшило втрату ГКС у порівнянні з контролем (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Точно так само, формуляція гарячого розплаву NLC (~67 нм) показала ~2.5-кратне підвищення корнеальної проникаючості ex vivo у порівнянні з вільним куркуміном (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці наночастинки можна концентрувати в очні краплі, збільшуючи кількість куркуміну в очних тканинах.

Полімерні міцели також покращують доставку в очах. Наноміцела куркуміну, що використовує полімер PVCL-PVA-PEG (графтований сополімера полі(вініл-копіполітамид)–полівініловий ацетат–PEG) покращила розчинність і стабільність куркуміна (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). У дослідженнях in vitro показано набагато більшу абсорбцію та проникнення корнеального епітелію в порівнянні з вільним куркуміном і in vivo протизапальну ефективність у очах кроликів (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Що важливо, міцелярні краплі добре переносяться без ніякого подразнення ока (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Комплекси включення циклодекстрину також використовувалися: спрей-сухі формуляції куркуміну-HPβCD значно підвищили розчинність куркуміну та проникність через корнеальний та сітківковий епітелій (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

На завершення, Meriva (фосфоліпид), наночастинки/NLC та наноміцели кожен вирішують проблеми розчинності куркуміну і дозволяють йому проникати в очі. Ці системи доставки утримують куркумін у розчині або захищають його від метаболізму, дозволяючи більшій частині потрапити до сітківки. Наприклад, дослідження in vitro/ex vivo постійно демонструють підвищений трансокулярний потік з використанням формуляцій наночастинок або міцел (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Місцеві краплі з наноносіями можуть доставити куркумін безпосередньо до ока, обминаючи метаболізм в перший прохід і уникаючи високих доз через ШКТ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Предклінічні дослідження глаукоми

Численні предклінічні моделі підтверджують нейропротекторну дію куркуміну на ГКС. In vitro, культури клітин сітківки показують, що попереднє лікування куркуміном покращує виживання при стресі. Наприклад, трансформовані клітини ГКС RGC-5, піддані дії токсину стауроспорину, мали підвищені рівні протеази та загибель клітин; комбіноване лікування куркуміном суттєво зберегло життєздатність ГКС RGC-5 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In vivo, внутрішньоочний стауроспорин спричинив втрату ГКС та амакринових клітин, але куркумін зменшив цю втрату ГКС, відновлюючи експресію NF-κB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

У моделі ex vivo перетяжки зорового нерва в мишей, евакуйовані очі (перетягнутий зоровий нерв) зазнали швидкого потовщення шару ГКС протягом 24 годин. Лікування куркуміном запобігло цьому дегенерації: воно відновило апоптичні маркери (каспази та білки шляху MAPK) та зберігло кількість ГКС і товщину сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це свідчить про те, що куркумін блокує ключові каскади загибелі клітин у ГКС під час травм.

Моделі глаукоми у гризунів також дають позитивні результати. У щурів з хронічно підвищеним ВОТ (викликаним коагуляцією епісферальної вени), пероральний куркумін (10 мг/кг/день протягом 6 тижнів) значно покращив виживання ГКС. Ліковані очі показали вищі кількості ГКС та зниження маркерів апоптозу (нижчі каспаза-3, Bax та цитохром c; вищий Bcl-2) у порівнянні з нелікованими контролем глаукоми (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Точно так само, місцево застосовані куркумінові наночастинки на мишах з індукованим очним гіпертонією (ОГТ) та частковою перетяжкою зорового нерва значно зменшили втрату ГКС протягом 3 тижнів у порівнянні з контролем (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці дослідження використовували кінцеві точки, такі як кількість ГКС Brn3a+, гістологія сітківки та імуноблотинг апоптичних білків для підтвердження нейропротекції.

Багато досліджень також відзначають зниження активації глій (мікроґлія) та запальних маркерів при куркуміні. Моделі хронічного нейровоспалення підкреслюють це. Наприклад, трансгенні миші GFAP-IL6 (з запаленням сітківки) показали пролиферацію мікроґлії та витоншення сітківки, але дієта з біодоступного куркуміну–фітосоми протягом 4 тижнів драстично знизила кількість мікроґлії і запобігла загибелі нейронів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це ілюструє здатність куркуміну пригнічувати сигнування TLR/STAT у провоспалювальних глій. Точно так само, in vitro куркумін зменшив реактивні види кисню та апоптоз у культивованих мікроґліях під час окислювального стресу (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Кінцеві точки та обмеження: В усіх моделях дослідники вимірюють густину ГКС (наприклад, маркування Brn3a), товщину шарів сітківки та функціональні тести, такі як електроретинограма сигналів. Біохімічні кінцеві точки включають активацію каспаз, співвідношення Bax/Bcl-2, та запальні цитокіни. Проте, тваринні та ex vivo моделі відрізняються від людської глаукоми за хронічністю та складністю. Результати не можуть прямо передбачати клінічні ефекти. Дози, використовувані у гризунів (наприклад, 10–100 мг/кг), часто перевищують те, що є практичним для людей. Також, місцеві моделі гризунів можуть не переходити до людської очної доставки. Ці фактори та невеликі розміри вибірки обмежують екстраполяцію.

Ранні клінічні сигнали в очних захворюваннях

Хоча ще не існує великих досліджень глаукоми, невеликі дослідження на людях в інших захворюваннях очей натякають на потенціал куркуміну. У хронічній центральній серозній хоріоретинопатії (CSCR) відкрите дослідження дало пацієнтам 1.2 г/день Meriva (яке забезпечує 240 мг куркумінів) протягом одного року. Після 12 місяців 61% очей показали покращення зору, а у 95% спостерігалося зменшення товщини нейросенсорної відшарування на OCT (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Дослідники помітили менше рецидивів та зменшення запалення (з витоком хоріоїд). Дослідження дійшло висновку, що формуляція біодоступного куркуміну стабілізувала або покращила CSCR, що свідчить про ефективність проти запалення сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Аналогічно, у невеликому пілотному дослідженні діабетичного набряку жовтої плями, 11 пацієнтів (12 очей) з хронічним набряком взяли Meriva (таблетки Norflo®, 2×600 мг/день) протягом 3 місяців. Жодне око не погіршилося; 84% покращило зір і 92% знизило товщину сітківки по OCT (середній набряк зменшився суттєво) (www.europeanreview.org). Ці попередні дослідження (обидва відкриті) натякають, що формуляції куркуміну можуть сприятливо модулювати кінцеві точки захворювання сітківки (зоряна та набрякова) можливо через протизапальні ефекти. Проте, вони не мають контрольних груп і не є специфічними для глаукоми. Ще не завершено жодне людське дослідження глаукоми, їхні кінцеві точки (поля зору, OCT RNFL) ще потрібно протестувати.

Дозування, переносимість та взаємодії

Куркумін зазвичай добре переноситься, але всмоктування залежить від дози і часто є обмеженим. У клінічних дослідженнях оральні дози на рівні граму (наприклад, 2–12 г/день) зазвичай забезпечують дуже низькі рівні в крові (~0.5–1 мкг/мл пікові) і часто деякі побічні ефекти зі сторони ШКТ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У дослідженні глаукоми Дейвіса et al., доза, еквівалентна людині (800 мг/день) протягом 6 тижнів, пов'язана з легкими побічними ефектами (нудота, діарея) та транзиторними змінами лабораторних даних (лужна фосфатаза, LDH) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). На практиці куркумін у покращених формах (Meriva, Theracurmin) часто використовується в меншій дозі (наприклад, 200–500 мг куркумінів на день), щоб підвищити відповідність і зменшити проблеми зі ШКТ.

Пацієнти, які приймають антикоагулянти, повинні діяти обережно. Куркумін має легкі антиагрегантні та антикоагулянтні властивості, тому співприйом з варфарином або антиагрегантними препаратами теоретично може підвищити ризик кровотечі. Дослідження на тваринах показують, що високі дози куркуміну можуть підвищити рівні варфарину/клопідогрелу в крові, але без зміни часу зсідання або функції тромбоцитів (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Проте, оскільки звіти про випадки пов'язують використання куркуми зі змінами INR, обережно слід контролювати INR при комбінації куркуміну з антикоагулянтами. Куркумін також може помірковано взаємодіяти з ферментами CYP та P-глікопротеїном, що потенційно вплине на метаболізм ліків. Нарешті, високі дози (г/день) можуть взаємодіяти з травами або продуктами харчування (наприклад, куркума зафіксована в деяких перевіряльниках взаємодії), тому стандартні запобіжні заходи застосовуються.

Проектування ретельних досліджень глаукоми

Майбутнє дослідження глаукоми куркуміну повинно бути рандомізованим, подвоєним сліпим, плацебо-контрольованим і адекватно оціненим. Ймовірний дизайн: дорослі пацієнти з ранньою до помірної первинною відкритокутовою глаукомою, що проходять стабільну терапію ВОТ. Виключити тих, хто приймає антикоагулянти або має нестабільність. Втручанням може бути оральний біодоступний куркумін (наприклад, Meriva або нова наночастинка) в дозі, еквівалентній ~500 мг куркумінів/день, проти плацебо, протягом 1–2 років. Первинні кінцеві точки можуть включати структурні втрати ГКС або RNFL (вимірювані за допомогою зображення OCT) та/або функціональне зниження (індекси поля зору, такі як середнє відхилення) – метрики, чутливі до нейродегенерації за межами ВОТ. Вторинні кінцеві точки можуть включати об'єктивні вимірювання, такі як модельна електроретинограма (PERG) або mfERG, і біомаркери в крові або воді (наприклад, рівні цитокінів, маркери окислювального стресу). Відповідність буде відслідковуватися за допомогою підрахунків таблеток або сироватки куркуміну.

Дизайн дослідження повинен враховувати повільний прогрес захворювання: збагачене залучення пацієнтів з більшим ризиком (нормотонічна або прогресуюча незважаючи на низький ВОТ) може підвищити сигнал. Адекватна тривалість (≥1–2 роки) є важливою для виявлення значущих змін. Щоб підтвердити специфічність, можна розглянути багатоетапне дослідження з різними формуляціями куркуміну. Моніторинг безпеки зосередиться на симптомах з боку ШКТ і лабораторних дослідженнях. Важливо, щоб використання відповідної контрольної групи (наприклад, лецитин без куркуміну) було вирішальним для сліпоти пацієнтів до виняткового кольору куркуміну. Нарешті, достатній розмір вибірки та попередньо визначені підгрупи аналізу (наприклад, за генетичним ризиком або запальним фенотипом) допоможуть гарантувати, що будь-який ефект є реальним.

На завершення, переконливі предклінічні докази показують, що протизапальні та антиоксидантні дії куркуміну підтримують виживання ГКС у моделях глаукоми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Інноваційні системи доставки (фітосоми, наночастинки, міцели) долають бар'єри біодоступності та доставляють куркумін до сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Невеликі клінічні дослідження у захворюваннях сітківки надають обнадійливі сигнали (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.europeanreview.org). В кінцевому підсумку, для визначення того, чи може куркумін безпечно зберегти зір при глаукомі, потрібне добре спроектоване клінічне дослідження. До тих пір куркумін залишається багатообіцяючим додатком з правдоподібними механізмами, але не заміною для перевіреної терапії, що знижує ВОТ.

Посилання: Ключові знахідки підкріплені предклінічними та клінічними дослідженнями куркуміну в очних моделях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

ТЕГИ: ["куркумін", "глаукома", "ггангліозні клітини сітківки", "нейровоспалення", "антиоксидант", "біодоступність", "наночастинки", "фосфоліпідні комплекси", "очна доставка ліків", "дизайн клінічного дослідження"]