Куркумин для нейровоспаления при глаукоме: механизмы и формуляции

Глаукома — это прогрессирующая оптическая нейропатия, характеризующаяся потерей ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и дефицитом полей зрения. Помимо повышенного внутриглазного давления (ВГД), окислительный стресс и нейровоспаление также являются важными факторами, способствующими деградации ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Куркумин, биоактивный полифенол из куркумы, проявляет мощную противовоспалительную и антиоксидантную активность, которая может защитить ГКС. Куркумин модулирует многие сигнальные пути, связанные с воспалением и выживанием клеток. Например, он ингибирует про-воспалительный транскрипционный фактор NF-κB (ядерный фактор каппа B) и путь JAK/STAT, активируя при этом антиоксидантные пути PI3K/Akt и Nrf2/HO-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти действия уменьшают воспалительные цитокины и свободные радикалы в глазных тканях, тем самым снижая апоптоз ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Также куркумин повышает уровень антиоксидантных ферментов (например, супероксиддисмутаза, HO-1) через Nrf2, сохраняя митохондриальную функцию в нейронах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Короче говоря, «главные переключатели» куркумина, такие как NF-κB и Nrf2, переводятся в нейропroteкцию в условиях стресса, аналогичного глаукоме (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Снижение воспаления и окислительного повреждения может помочь поддерживать выживание ГКС; например, в клеточных моделях жизнеспособность ГКС улучшалась после лечения куркумином при токсическом стрессе (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Тем не менее, клиническое применение куркумина ограничивается крайне низкой биодоступностью при пероральном приеме (из-за низкой растворимости в воде и быстрого метаболизма) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это побудило разработать формуляции с улучшенной биодоступностью.

Улучшенные формуляции куркумина и доставка в глаза

Несколько новых систем доставки значительно увеличивают доступность куркумина и его проникновение в глаза. Фосфолипидные комплексы (например, Meriva®, фитомикросомы лецитина/куркумина) значительно повышают системное всасывание. У крыс куркумин, доставленный в виде комплекса фосфатидилхолина, достигал ~ пятиразового повышения уровня в крови по сравнению с неконструированным куркумином (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). У людей таблетки Meriva (обычно 1–2 г/день, ~200–500 мг куркуминойдов) хорошо переносятся и обеспечивают значительно более высокий уровень куркумина в крови, чем обычный порошок куркумы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Фосфолипидная формула также концентрирует куркумин в тканях, богатых мембранами, что может быть полезно для доставки в нервные ткани.

Наночастицы и липидные носители — это другая стратегия. Куркумин, загруженный в твердые наночастицы и наноструктурированные липидные носители (NLCs), улучшает водорастворимость и защищает куркумин во время транспортировки. Например, в одном исследовании были созданы 14–20 нм наноноска для куркумина с использованием D-α-токоферола полигликолевого эфира (TPGS) и Pluronic F127. Эти наноносители растворяли большие нагрузки куркумина и эффективно доставляли его в ткани сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Двукратное нанесение этого нанооднолий в модели глаукомы у грызунов (внутриглазная гипертензия и частичное пересечение зрительного нерва) значительно снижало потерю ГКС относительно контрольных групп (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Подобным образом, формула горячего плавления NLC (~67 нм) показала примерно в 2,5 раза большую корнеальную пермеацию ex vivo по сравнению с свободным куркумином (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти наночастицы можно концентрировать в глазных каплях, увеличивая количество куркумина в глазных тканях.

Полимерные мицеллы также улучшают доставку в глаза. Наномицы куркумина, использующие PVCL-PVA-PEG (поли(винил капролактам)–поли(винилацетат)–PEG) грифтовый сополимер, улучшили растворимость и стабильность куркумина (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). В тестах in vitro наблюдалось значительно более высокое усвоение и проникновение через корневую эпителиальную клетку, чем у свободного куркумина, а в vivo — противовоспалительная эффективность в глазах кроликов (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Важно, что мицеллярные капли хорошо переносились и не вызывали глазных раздражений (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Комплексы включения циклодекстрина также использовались: спреевые формулы куркумина-HPβCD значительно увеличили растворимость куркумина и проницаемость через корневые и сетчаточные эпителии (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

В итогах, Meriva (фосфолипид), наночастицы/NLCs и наномицы преодолевают проблемы с растворимостью куркумина и обеспечивают его проникновение в глаза. Эти системы доставки сохраняют куркумин в растворе или защищают его от метаболизма, позволяя большему количеству достигнуть сетчатки. Например, исследования in vitro/ex vivo последовательно показывают улучшенный трансирозный поток с формулами наночастиц или мицелл (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Топические капли с наноносителями могут доставлять куркумин прямо в глаз, минуя метаболизм первого прохождения и избегая высоких доз в ЖКТ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Предклинические исследования глаукомы

Многочисленные предклинические модели поддерживают нейропротекторные эффекты куркумина на ГКС. В in vitro культурах клеток сетчатки видно, что предобработка куркумином улучшает выживаемость под стрессом. Например, трансформированные клетки ГКС-5, подвергнутые токсину стауроспорину, имели повышенные уровни протеаз и клеточную гибель; совместное лечение куркумином значительно сохранило жизнеспособность ГКС-5 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В vivo интраокулярный стауроспорин вызывал потерю ГКС и амакриновых клеток, но куркумин уменьшал эту потерю ГКС, восстанавливая экспрессию NF-κB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

В модели пересечения зрительного нерва ex vivo у мышей, безглазые глаза (пересеченный зрительный нерв) испытали быстрое сгущение слоя ГКС на протяжении 24 часов. Лечение куркумином предотвратило эту дегенерацию: оно нормализовало маркеры апоптоза (каспазы и белки MAPK) и сохранило количество ГКС и толщину сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это предполагает, что куркумин блокирует ключевые каскады клеточной гибели в ГКС при повреждении.

Модели глаукомы у грызунов также показывают положительные результаты. У крыс с хронически повышенным ВГД (индуцированным коагуляцией эписклеральной вены) пероральный куркумин (10 мг/кг/день в течение 6 недель) значительно улучшал выживаемость ГКС. Обработанные глаза показали большее количество ГКС и уменьшенные маркеры апоптоза (низкие уровни капсазы-3, Bax и цитохрома c; высокие уровни Bcl-2) по сравнению с необработанными контрольными группами глаукомы (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Таким же образом, местный куркумин в наночастицах, применяемый к мышам, у которых индуцирована внутриглазная гипертензия (ОГТ) и частичное пересечение зрительного нерва, существенно снизил потерю ГКС за 3 недели по сравнению с контрольными группами (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти исследования использовали конечные точки, такие как количество ГКС, выраженное в Brn3a+, гистология сетчатки и иммунооксидные белки апоптоза, для подтверждения нейропротекции.

Многие исследования также отмечают снижение глиальной активации (микроглия) и воспалительных маркеров при использовании куркумина. Модели хронического нейровоспаления подчеркивают это. Например, трансгенные мыши GFAP-IL6 (с воспалением сетчатки) показали пролиферацию микроглии и истончение сетчатки, но четырехнедельная диета с биоактивным куркумином-фитомиком заметно сократила количество микроглии и предотвратила потерю нейронов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это иллюстрирует способность куркумина подавлять сигнализацию TLR/STAT в про-воспалительных глиальных клетках. Аналогично, in vitro куркумин снижал уровни активных форм кислорода и апоптоз в культурах микроглии под окислительным стрессом (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Конечные точки и ограничения: В разных моделях исследователи измеряют плотность ГКС (например, маркировка Brn3a), толщину сетчатки и функциональные тесты, такие как сигналы электроокулярной реакции. Биохимические конечные точки включают активацию каспаз, соотношение Bax/Bcl-2 и воспалительные цитокины. Однако модели животных и ex vivo отличаются от человеческой глаукомы по хроническому характеру и сложности. Результаты могут не предсказывать клинические эффекты напрямую. Дозы, используемые у грызунов (например, 10–100 мг/кг), часто превышают практичные для человека. Кроме того, топические модели на грызунах могут не переводиться на человеческую глазную доставку. Эти факторы и небольшие размеры выборки ограничивают экстраполяцию.

Первые клинические сигналы при заболеваниях глаз

Хотя крупных исследований глаукомы еще нет, небольшие человеческие исследования по другим заболеваниям глаз указывают на потенциал куркумина. В хронической центральной серозной хориоретинопатии (ЦСЧР) открытое исследование дало пациентам 1.2 г/день Meriva (поставляющим 240 мг куркуминойдов) в течение одного года. После 12 месяцев 61% глаз показали улучшение остроты зрения, и 95% имели уменьшение толщины нейросенсорной отслойки на ОКТ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Исследователи заметили меньше рецидивов и снижение воспаления (течением хориоидов). Исследование заключило, что биоактивная формула куркумина стабилизировала или улучшала ЦСЧР, предполагая эффективность против воспаления сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Аналогично, в небольшом пилотном исследовании диабетического макулярного отека, 11 пациентов (12 глаз) с хроническим отеком принимали Meriva (таблетки Norflo®, 2×600 мг/день) в течение 3 месяцев. Ни один глаз не ухудшился; 84% улучшили остроту зрения и 92% значительно снизили толщину сетчатки по ОКТ (средний отек снизился значительно) (www.europeanreview.org). Эти предварительные испытания (обе открытые) намекают на то, что формулы куркумина могут благоприятно модулировать конечные точки заболевания сетчатки (острота зрения и отек), возможно, благодаря противовоспалительным эффектам. Однако они не имеют контрольных групп и не являются специфическими для глаукомы. Завершенные клинические испытания по глаукоме у людей пока не сообщались; их конечные точки (поле зрения, ОКТ RNFL) еще предстоит тестировать.

Дозировка, переносимость и взаимодействия

Куркумин обычно хорошо переносится, но его всасывание зависит от дозы и часто ограничено. В клинических исследованиях уровни пероральных доз в граммах (например, 2–12 г/день) обычно приводят к очень низким уровням в крови (~0,5–1 мкг/мл пиковые) и часто вызывают некоторые побочные эффекты со стороны ЖКТ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В исследовании глаукомы, проводимом Дэвисом и др., человеческая эквивалентная доза (800 мг/день) в течение 6 недель была связана с легкими побочными эффектами (тошнота, диарея) и временными изменениями лабораторных показателей (щелочная фосфатаза, LDH) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). На практике куркумин в улучшенных формах (Meriva, Theracurmin) часто используется в более низких дозах (например, 200–500 мг куркуминойдов ежедневно) для повышения приверженности и снижения побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Пациентам, принимающим антикоагулянты, следует быть осторожными. Куркумин обладает мягкими антиагрегантными и антикоагулянтными свойствами, поэтому одновременное применение с варфарином или противомикробными препаратами может теоретически увеличивать риск кровотечений. Исследования на животных показывают, что высокие дозы куркумина могут повышать уровни варфарина/клопидогрела в крови, но без изменения времени коагуляции или функции тромбоцитов (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Тем не менее, поскольку из отчетов о случаях связывают использование куркумы с изменением INR, целесообразно следить за INR при сочетании куркумина с антикоагулянтами. Куркумин также может взаимодействовать с ферментами CYP и P-гликопротеином в незначительной степени, потенциально влияя на метаболизм лекарств. Наконец, высокие дозы (г/день) могут взаимодействовать с травами или продуктами питания (например, куркума была отмечена в некоторых проверках взаимодействий), поэтому применимы стандартные меры предосторожности.

Проектирование строгих испытаний по глаукоме

Будущее испытание на глаукому с участием куркумина должно быть рандомизированным, двойным слепым, контролируемым плацебо и достаточно мощным. Вероятный дизайн: взрослые пациенты с ранней или умеренной первичной открытоугольной глаукомой на стабильной ВГД-терапии. Исключить тех, кто принимает антикоагулянты или имеет нестабильность. Интервенция может состоять в пероральном биоактивном куркумине (например, Meriva или новыми наноразмерами) в дозе, эквивалентной примерно 500 мг куркуминойдов/день, по сравнению с плацебо, на 1–2 года. Первичные конечные точки могут включать структурные потери ГКС или RNFL (измеренные КТ изображением) и/или функциональное снижение (индексы поля зрения, такие как средняя девиация) – метрики, чувствительные к нейродегенерации помимо ВГД. Вторичные конечные точки могут включать объективные меры, такие как паттерн электроокулярной реакции (PERG) или mfERG, и биомаркеры в крови или водяной в лицах (например, уровни цитокинов, маркеры окислительного стресса). Приверженность будет отслеживаться путем подсчета таблеток или уровня куркумина в сыворотке.

Дизайн испытаний должен учитывать медленное течение заболевания: увеличенное количество пациентов с высоким риском (нормальное давление или прогрессирование несмотря на низкий ВГД) может повысить сигнал. Достаточная продолжительность (≥1–2 года) имеет важное значение для выявления значительных изменений. Чтобы подтвердить специфику, можно рассмотреть многошаговое испытание с различными формулами куркумина. Мониторинг безопасности будет сосредоточен на желудочно-кишечных симптомах и лабораторных тестах. Важно, чтобы использование правильно подобранного плацебо (например, лецитин без куркумина) было важным для ограждения пациентов от характерного цвета куркумина. Наконец, достаточный размер выборки и предварительно определенные анализы подгрупп (например, по генетическому риску или воспалительному фенотипу) помогут обеспечить, чтобы любой эффект был реальным.

В заключение, убедительные предклинические данные показывают, что противовоспалительные и антиоксидантные действия куркумина поддерживают выживание ГКС в моделях глаукомы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Инновационные системы доставки (фитомы, наночастицы, мицеллы) преодолевают барьеры биодоступности и доставляют куркумин к сетчатке (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Небольшие клинические исследования в области заболеваний сетчатки дают обнадеживающие сигналы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.europeanreview.org). В конечном счете, необходима хорошо спроектированная клиническая испытания, чтобы установить, может ли куркумин безопасно сохранить зрение при глаукоме. До тех пор куркумин остается многообещающим дополнением с правдоподобными механизмами, но не заменой для доказанной ВГД-снижающей терапии.

Ссылки: Основные выводы подтверждаются предклиническими и клиническими исследованиями куркумина в глазных моделях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

ТЕГИ: ["куркумин", "глаукома", "ганглиозные клетки сетчатки", "нейровоспаление", "антиоксидант", "биодоступность", "наночастицы", "фосфолипидные комплексы", "доставка лекарств в глаза", "дизайн клинического испытания"]